CONFIDE: Neue Messmethode verbessert Proteinstruktur-Bewertung um 148 %

Die Bewertung von Proteinstrukturen bleibt ein zentrales Problem in der Biochemie, weil gängige Kennzahlen wie pLDDT zwar die energetische Stabilität erfassen, aber häufig subtile Fehler wie atomare Kollisionen oder konformationelle Fallen übersehen. Diese Fehler spiegeln die topologische Frustration im Faltungsenergielandschaft wider und sind entscheidend für die Genauigkeit von Vorhersagen.

Mit dem neuen Ansatz CODE (Chain of Diffusion Embeddings) wird diese Frustration direkt aus den latenten Diffusions‑Embeddings der AlphaFold‑3‑Serie quantifiziert – und das völlig ohne Überwachung. In Kombination mit pLDDT bildet CODE die Grundlage für CONFIDE, ein einheitliches Evaluierungsframework, das energetische und topologische Perspektiven vereint. Die Ergebnisse sind beeindruckend: CODE korreliert mit den Faltungsraten mit 0,82, während pLDDT nur 0,33 erreicht – ein relativer Anstieg von 148 %. In Benchmarks für die Vorhersage von „molekularen Klebstoffen“ liefert CONFIDE eine Spearman‑Korrelation von 0,73 mit dem RMSD, verglichen mit 0,42 bei pLDDT, also eine Verbesserung von 73,8 %.

Die Vorteile von CONFIDE erstrecken sich weit über die reine Qualitätsbewertung hinaus. Sie finden Anwendung in vielfältigen Bereichen der Wirkstoffentwicklung: von der all‑atom‑Bindungsdesign‑Optimierung über die Kartierung enzymatischer Aktionsstellen bis hin zur Vorhersage von Mutationswirkungen auf die Bindungsaffinität, der Auswahl von Nucleinsäure‑Aptamern und der flexiblen Proteinmodellierung. Durch die Kombination datengetriebener Embeddings mit theoretischem Verständnis übertrifft CONFIDE bestehende Metriken in einer breiten Palette biomolekularer Aufgaben.

Insgesamt bietet CONFIDE einen bedeutenden Fortschritt für die zuverlässige Bewertung und Gestaltung von Proteinstrukturen, was die Entwicklung neuer Medikamente und biotechnologischer Anwendungen beschleunigen dürfte.