Neues Tool ProtAlign verbessert Protein-Design durch Multi-Objective-Optimierung

Die Gestaltung von Proteinsequenzen erfordert ein feines Gleichgewicht zwischen Designfähigkeit – also der Fähigkeit, eine Zielstruktur exakt zu rekonstruieren – und einer Vielzahl von Developability‑Eigenschaften wie Löslichkeit, Thermostabilität und Expressionsrate. Traditionelle Ansätze greifen dabei oft auf nachträgliche Mutationen, Bias‑Korrekturen während der Inferenz oder auf das Retraining mit Eigenschaftsspezifischen Datensätzen zurück. Diese Methoden sind jedoch stark von der jeweiligen Zielstruktur abhängig, erfordern umfangreiches Fachwissen und eine sorgfältige Abstimmung der Hyperparameter.

In der aktuellen Studie wird ProtAlign vorgestellt, ein Multi‑Objective‑Preference‑Alignment‑Framework, das vortrainierte Inverse‑Folding‑Modelle feinjustiert, um gleichzeitig mehrere Developability‑Ziele zu erfüllen, ohne die strukturelle Integrität zu gefährden. ProtAlign nutzt eine semi‑online Direct Preference Optimization‑Strategie mit einem flexiblen Präferenz‑Margin, um Konflikte zwischen konkurrierenden Zielen zu mildern, und erstellt Präferenzpaare mithilfe von in‑Silico‑Eigenschaftsprediktoren.

Durch die Anwendung auf die weit verbreitete ProteinMPNN‑Backbone wurde ein neues Modell namens MoMPNN entwickelt, das die Developability signifikant steigert, ohne die Designfähigkeit zu beeinträchtigen. Die Verbesserungen erstrecken sich über verschiedene Aufgaben, darunter die Sequenzgestaltung für CATH 4.3‑Kristallstrukturen, neu generierte Backbones und reale Binder‑Design‑Szenarien. Dieses Framework bietet damit einen vielversprechenden Ansatz für die praktische Proteinsequenzgestaltung, der sowohl Effizienz als auch Vielseitigkeit vereint.