FuseDiff: Neuer Diffusionsansatz für duale Zielstruktur-Designs

In der dualen Zielstruktur-basierten Wirkstoffentwicklung wird ein einzelnes Ligand erzeugt, das gleichzeitig zwei, pocket-spezifische Bindungs­positionen annimmt. Diese Polypharmakologie verspricht höhere Wirksamkeit und geringere Resistenzentwicklung. Traditionelle Ansätze nutzen jedoch oft stufenweise Pipelines, die die beiden Bindungs­positionen entweder durch Annahmen der bedingten Unabhängigkeit trennen oder zu starre Korrelationen erzwingen. Dadurch gelingt es ihnen nicht, die beiden ziel­spezifischen Bindungs­modi gleichzeitig zu generieren.

FuseDiff löst dieses Problem mit einem end‑to‑end Diffusionsmodell, das gleichzeitig das molekulare Graph des Liganden und zwei pocket‑spezifische Bindungs­poses erzeugt – alles unter Berücksichtigung beider Ziel‑Pocket‑Strukturen. Der Kern des Modells ist ein Message‑Passing‑Backbone, das die Dual‑Target Local Context Fusion (DLCF) nutzt. DLCF kombiniert die lokale Umgebung jedes Ligandenatoms aus beiden Pocket‑Kontexten, wodurch ein ausdrucksstarkes, symmetrie‑erhaltendes Joint‑Modell entsteht. Durch explizite Bindungs­generierung wird die topologische Konsistenz über die beiden Posen hinweg sichergestellt, während gleichzeitig eine gezielte geometrische Anpassung an jedes Ziel möglich bleibt.

Für ein robustes Training und eine objektive Bewertung haben die Entwickler einen speziellen Dual‑Target‑Trainingsdatensatz erstellt und einen unabhängigen Test‑Set verwendet. In Experimenten auf einem etablierten Benchmark sowie in einem realen Dual‑Target‑System zeigte FuseDiff einen überlegenen Docking‑Leistungswert und ermöglichte die erste systematische Bewertung der Pose‑Qualität vor der herkömmlichen docking‑basierten Suche. Damit setzt FuseDiff einen neuen Standard für die simultane Generierung von Liganden und deren dualen Bindungs­poses in der Wirkstoffforschung.