Boltz-2: Schnelle AI‑Vorhersagen, aber begrenzte Genauigkeit bei Wirkstoffentdeckung

In einer Zeit, in der die Rolle von Künstlicher Intelligenz in der Arzneimittelentwicklung immer stärker betont wird, bleibt bislang kein „AI‑entdecktes“ Medikament auf dem Markt. Um die aktuelle Leistungsfähigkeit von KI‑Tools zu prüfen, wurde das neu entwickelte Biomolekulare Basismodell Boltz‑2 eingehend getestet.

Boltz‑2 kombiniert KI‑Effizienz mit physikbasierter Präzision durch einen sogenannten „Co‑Fold‑Ansatz“, der gleichzeitig Protein‑Ligand-Strukturen und Bindungsaffinitäten vorhersagen soll. Die Bewertung erfolgte anhand von zwei großen Datensätzen: 16 780 Verbindungen gegen das Enzym 3CLPro und 21 702 Verbindungen gegen TNKS2.

Die strukturelle Analyse zeigte erhebliche globale RMSD‑Variationen, was darauf hindeutet, dass Boltz‑2 mehrere Protein‑Konformationen und Liganden‑Bindungspositionen prognostiziert, anstatt sich auf eine einzige konvergierte Pose zu beschränken. Im Vergleich zu traditionellen Docking‑Methoden und den Bindungsfreiheitsenergien, die aus dem physikbasierten ESMACS‑Protokoll abgeleitet wurden, ergaben sich nur schwache bis moderate Korrelationen.

Eine fokussierte Untersuchung der Top‑100‑Verbindungen ergab keine signifikante Übereinstimmung zwischen den Boltz‑2‑Vorhersagen und den fein abgestimmten ESMACS‑Bindungsfreiheitsenergien. Zusätzlich zeigte sich eine Sättigungsdifferenz in den Ligandstrukturen, die die Grenzen der energetischen Auflösung von Boltz‑2 unterstreicht.

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass Boltz‑2 zwar eine bemerkenswerte Geschwindigkeit für die erste Screening‑Phase bietet, jedoch die notwendige energetische Präzision für die Identifikation von Lead‑Kandidaten nicht erreicht. Für die nächste Phase der Wirkstoffentwicklung bleibt daher die Kombination von KI‑gestützten Vorhersagen mit physikbasierten Validierungsansätzen unerlässlich.